1年股价翻了40倍的明星Biotech，如今重磅药物遭FDA发函，又跌回去了...

作者：辰公子

编辑：欣宇

礼拜一的晚上，刚刚度过了周末的打工人们熬过了第一个工作日。大部分加班的人还在回家的路上，望着路上川流不息的人流、车流，叹了口气低头继续刷手机，看热搜上的阿里有何进展。而此时远在大洋彼岸的Tabuteau 博士，正坐在办公室里看着纽约的夜色，从凌晨看到日出，眼神里充满焦虑。

Tabuteau 博士

焦虑的原因在于，Axsome Therapeutics第二季度的财报要在天亮之后公布，Tabuteau 博士是Axsome Therapeutics的创始人兼CEO。在一周多前，也就是7月30日，公司收到了FDA针对其NDA阶段的产品AXS-05的一封信函，他们决定将信函内容加进财报之中。

随后这份财报引起了市场的强烈反应，股价应声大跌，两天里跌幅超过50%。

（来源：雪球网）

曾经的明星Biotech

Axsome Therapeutics是一家成立于2012年生物科技公司，重点开发针对阿尔兹海默症、抑郁症等神经领域疾病药物。2019年是他们的爆发之年，股价从年初的2块多，一路攀升，年底达到109.94的高点，一年涨幅超过40倍，声势远超今年的新能源‍。如果在低点买入，加个杠杆足以从工薪阶级直接迈入亿万富翁翁的行列。Axsome也成为当年涨幅最凶猛的生物科技股，没有之一。

而令人咂舌的是，Axsome公司的管线不过区区四款产品，且只有一款进入NDA阶段，就是被FDA发函的那款：AXS-05，可见其股价波动的关键主要就系于该款药物，而如今FDA发函指出AXS-05具有某种缺陷，尽管没有到FDA做出决定的最后日期（8月22日），市场仍然做出了激烈反应，显然是不看好其获批。

（来源：Axsome官网）

市场规模及背景知识

让我们来简单了解一下AXS-05这款药物。这是一款由右美沙芬（DM）和安非他酮（BUP）组成的复方制剂。

其中安非他酮最早由葛兰素史克研发用于治疗抑郁症，可以抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。曾在1985年上市，后因与癫痫风险相关被退市，几经波折又重新上市，是个不折不扣的老药。现在一般是作为辅助用药，增加抗抑郁治疗的效果。

至于“另一味药”右美沙芬，就更老了，是个爷爷辈的产品。由罗氏研发，1956年上市，FDA誉为“现代最安全”的中枢镇咳药。对，你没看错，中枢镇咳药，一般在感冒的时候吃。后来被发现可以抑制大脑内的谷氨酸受体（NMDA受体）活性，具有抗抑郁的作用。

所以，大名鼎鼎的Axsome公司，核心在研产品居然是两个老掉牙的产品混合的复方制剂。然后这款产品居然还得到了FDA的突破性疗法认证，临床试验结果出奇的好，一路抬着股价上涨，真是"老药新用有奇迹，研发处处是黄金"。

抑郁症百亿市场

能得到市场的认可，除了本身产品本身效果好，跟市场大小也是分不开的，现在全世界的抑郁症患者超过3.5亿，我国占了总患病人数的1/4以上，而且增速非常快，目前全球市场规模已经突破百亿美元，预计到2030年，仅我国抗抑郁药的总体市场规模就会超过200亿元人民币。

除了市场规模大以外，由于抑郁症具有复发率高、病程长、诊断难等特点，导致临床治疗缺口也非常大。AXS-05的主要目标人群重度抑郁症和难治性抑郁症，更是重灾区。

（来源：微信公共图片库）

对于难治性抑郁症，按照AXSM公司的说法是：63％和44％的患者分别对初始治疗和二线治疗无反应。另有一种说法是：大多数抑郁症患者对抗抑郁药是有反应的，但疗效难以持久，一个月后，疗效开始迅速消失。

抑郁症背景知识

抑郁症属于精神疾病的一种。目前的人类疾病，但凡涉及到精神领域的都极其复杂，代表就是最近话题性很强的阿尔兹海默症，研究了几十年连发病机制都没明确。

抑郁症的进展比阿尔兹海默症深入一些，主流假说有4种：

1、单胺能假说

最具影响力的假说，也是也是第一代抗抑郁药和AXS-05中安非他酮的科学基础。该假说认为抑郁症是由大脑中突触单胺类神经递质减少引起的，主要有三种神经递质：5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。

多巴胺大家很熟悉，快乐源泉，不过以该假说为理论依据的主流产品并非多巴胺，而是针对5-羟色胺的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，比如大名鼎鼎的百忧解（氟西汀）。

再摄取就是神经递质的回收功能，抑制剂就是抑制了神经递质的回收，让本该被代谢的神经递质浓度升高。

不过该假说也受到了一定的质疑，理由也很充分：用了药之后几个小时内就可以使突触单胺大幅升高，但是起到治疗效果却需要几周乃至几个月的时间。所以人们认为可能存在下游信号因子，让这些药物起效。神经递质只是引起精神疾病的一个主要环节，并非根本。

2、神经营养因子假说

单胺受体结合突触后的一个下游效应。许多临床前和临床研究表明，神经营养因子，特别是脑源性神经营养因子（BDNF），与抑郁症和抗抑郁药物作用有关。

3、谷氨酸假说

AXS-05的理论基础，也跟神经营养因子假说有关。大量的临床前数据表明，谷氨酰胺能传递的药理学调节剂导致神经营养因子如脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，而BDNF又会产生与抗抑郁反应相关的强大的突触/细胞可塑性变化。

4、下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进假说

名字挺复杂，其实就是身体受到强烈刺激时的应激反应，压力导致皮质醇释放增多就是这条通路。参与其中的一系列激素以及激素产物皮质醇，都会导致BDNF减少，从而减少神经形成。

神奇的AXS-05

官方对于AXS-05的介绍是：一种新型非竞争性NMDA受体拮抗剂。机制在于右美沙芬对于NMDA受体的抑制作用，而安非他酮可以大幅增加右美沙芬的生物利用度。
由于安非他酮和右美沙芬抗抑郁的理论基础分别为单胺能假说和谷氨酸假说，因此AXS-05相当于是双通道作用，在机制上有自己的优势。同时，因为主要活性成分为成熟产品，所以安全性上的顾虑要小很多。
（来源：Axsome官网）

另一个优势在于Axsome的独家代谢抑制技术。能把两个老药捏在一起变成头牌产品，肯定有在活性成分以外的独到之处。据了解，AXS-05已经取得了超过42项美国和国际专利，这些专利所提供的保护期可到2034年，可以说布局非常深远，产品的技术壁垒很高。

此外，除了重度抑郁症和难治性抑郁症，AXS-05也在申请阿尔兹海默症激越行为和戒烟的适应症，并做了相关的临床研究，并陆续公布了研究结果。

重度抑郁症：

2019年12月，公布了III期GEMINI研究的结果。数据显示，研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，AXS-05治疗组抑郁症状表现出实质性的、快速的、统计学上显著意义的减少：治疗第6周蒙哥马利-斯伯格抑郁评分量表（MADRS）总评分相对基线实现了统计学意义的显著降低（相对基线平均降低：16.6分 vs 11.9分，p=0.002）。全部的次要终点方面也表现出显著改善。

阿尔兹海默症激越行为：

2020年4月27日，公布了ADVANCE-1的II/III期临床研究结果，达到了主要重点。实验组分别为AXS-05组、安非他酮组和安慰剂组，AXS-05在CMAI临床应答方面显示出了统计学意义上的显著增加，即相比安慰剂组57%的患者，AXS-05用药组中有73%患者得到了30%或以上的更好改善。

难治性抑郁症：

2020年12月公布了开放标签II期COMET-TRD试验的阳性结果。数据显示，接受AXS-05治疗的患者，抑郁症状和功能损害得到迅速、显著、持久的改善，并且这些改善在长期治疗中继续维持。

成也萧何，败也萧何

从临床结果来看，AXS-05是非常有望获批，且质量很高的、壁垒很高的一款产品，有成为重磅炸弹的潜力。据Evaluate Vantage的预测，如果该药今年，在2026年的全球销售额将达到12亿美元。万没想到FDA一封信函，直接给该药的获批前景抹上了一层阴霾。

FDA的信函指出，该药存在某种缺陷，具体是什么缺陷Axsome没说，FDA也没说，或许在8月22日的公布结果后会公开，到时即可真相大白。

乘着AXS-05东风扶摇而上的Axsome，只因一封信，股价便跌到两年以来的最低位点，且还在持续下跌中，可谓是成也萧何，败也萧何。好在公司另外一款治疗偏头痛的药物AXS-07仍在稳步前进，有机构预测该药物上市后的销售额也可达到5亿美元。

这种成败系于一药的biotech，风险是极大的。光这几个月里，就有目标NASH的NGM（股价腰斩！400亿美元市场何时才能迎来首款治疗药物？NASH以及值得期待的下半年）；目标1型糖尿病的Provention Bio（1型糖尿病重磅药物，药代动力学数据居然不达标！股价大跌20%！FDA：回去重做）等公司相继翻车。

引用一段话来做评价：‍‍‍‍

创新药的投资，是件高风险高收益的事情，在纳斯达克600多家的生物医药企业，大部分都是处于研发阶段的生物技术企业，他们的任务就是烧钱，以期烧出一款可以给出高额回报的新药来，烧的好就是窜天猴，烧不好就是斩首刀。

窜天猴不常有，斩首，斩腰，斩膝盖，斩脚踝的事儿倒是常见。临床慢了斩，数据不好看斩，临床失败、FDA拒绝直接剁了，商业化不顺利也斩，竞争对手出个新闻斩，大药企小斩，小药企大斩。总之丰富多彩的美股生物技术企业，每天都在上演着斩首与窜天的故事。

这也正是我国现如今新药研发的现状，“CDE新政”的出台正是为了尽量避免此类事件的发生。靶点扎堆，研究内卷不仅耗费了大量的临床资源，也是对自身，对投资者，对产业发展的不负责任，希望能有越来越多有社会责任感的企业家脱颖而出，拥抱未来的创新药时代。

参考资料：

1. Biotech公司的股价催化剂

2. 滚蛋吧,抑郁君! MDD疾病研究有哪些新进展？

3. Axsome阿尔茨海默症激越新药AXS-05 II/III期临床研究取得积极结果

4. 盘点：1980-2020 抗抑郁领域上市的25个药物

5. 抑郁症新药！AXS-05快速、显著、持久改善抑郁症状&功能损害!

6. 右美沙芬抗抑郁作用及其机制研究
   

7. Axsome官网
   

8. 其他公开资料

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